Un raro caso di gozzo fetale disormonogenetico che risponde alle iniezioni di tiroxina intra-amniotica

Abstract

Il gozzo fetale è stato rilevato da ultrasuoni di routine all’inizio della gravidanza, settimana gestazionale (GW) 18, in una donna di 28 anni senza storia tiroidea, normali livelli di ormone tiroideo e nessun recettore TSH o anticorpi perossidasi tiroidea. Un campione di sangue del cordone ombelicale è stato prelevato in GW 23. L’analisi ha indicato ipotiroidismo fetale con TSH >100 mU/l (valore di riferimento 6,8 ± 2,9, media ± SD), fT4 3,8 pmol / l (valore di riferimento 16,5 ± 5,3, media ± SD). Iniezioni intra-amniotiche di tiroxina sono state somministrate in combinazione con ultrasuoni ogni 7-10 giorni, in totale nove volte durante GW 24-33. Una dose di 10 µg di tiroxina/kg di peso fetale stimato al giorno è stata somministrata in sei occasioni e 5 µg/kg/die le ultime tre volte. Dopo iniezioni di tiroxina è stata ridotta un’ulteriore crescita del gozzo. I livelli elevati di TSH amniotico sono diminuiti da 13 a 2,5 mU/l (intervallo di riferimento 0,04-0,51). Durante la gravidanza, la frequenza cardiaca fetale e la maturazione scheletrica erano entro i limiti normali. Nella settimana 34, la corioamnionite è stata sospettata e il bambino è stato consegnato con taglio cesareo. Il sangue cordonale ha rivelato TSH 596 mU/l (valore di riferimento 8,0 ± 5,12, media ± SD), fT4 4,4 pmol/l (valore di riferimento 19,3 ± 4,3, media ± SD) e T3 totale 1,18 nmol / l (valore di riferimento 0,5 ± 0,3, media ± SD); il neonato è stato sottoposto a supplementazione di tiroxina. Lo sviluppo psicomotorio del bambino, ora di 3 anni, è stato tranquillo. L’esperienza riportata nel trattamento del gozzo fetale disormonogenetico è limitata ma in crescita, creando la necessità di linee guida sulla somministrazione di tiroxina intra-amniotica e sul monitoraggio del trattamento.

© 2014 European Thyroid Association Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

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Introduzione

Lo sviluppo di un gozzo fetale riflette una produzione inadeguata di ormoni tiroidei. Un grande gozzo può causare parto prematuro a causa di polidramnios (compromissione della deglutizione fetale del liquido amniotico) e causare complicazioni alla nascita mediante compressione tracheale o estensione della testa fetale durante il processo di travaglio.

La ghiandola tiroidea, quando avverte una produzione ormonale insufficiente, risponde con la crescita e lo sviluppo del gozzo . Ciò può verificarsi in presenza di bassa disponibilità di iodio, difetti genetici nell’ormonogenesi, inibizione della sintesi ormonale da parte dei farmaci tireostatici (la spiegazione più comune dei gozzi fetali oggi) e anche, come riportato in casi storici, quando la sintesi ormonale è inibita dall’eccessiva esposizione a ioduro . La crescita della tiroide non dipende criticamente dalla via di segnalazione del recettore TSH, come illustrato in un modello sperimentale di topo in cui la delezione del recettore TSH non ha compromesso lo sviluppo di una ghiandola di dimensioni normali . La stimolazione diretta della tiroide da parte degli anticorpi del recettore TSH può dare origine a tireotossicosi fetale e un gozzo piccolo/moderato; una successiva esposizione a farmaci tireostatici può promuovere un gozzo considerevole .

L’attuale incidenza di ipotiroidismo congenito è stimata a 1 ogni 2.500-3.000 nati vivi . Le conseguenze vanno dalla normalità alle sequele nella crescita e nello sviluppo psicomotorio . Circa il 15-20% di tutti i casi è dovuto alla disomonogenesi, causata da mutazioni in geni critici per la produzione di ormoni tiroidei, ad es. il trasportatore di sodio / ioduro, perossidasi tiroidea, ossidasi tiroidea 2, tireoglobulina e dealogenasi. Circa l ‘ 80% dell’ipotiroidismo congenito non è accompagnato da gozzo ma a causa della disgenesi tiroidea. In questo gruppo, le spiegazioni genetiche rimangono in gran parte da identificare, solo una piccola percentuale è stata trovata causata da mutazioni nei fattori di trascrizione della tiroide . L’ipotiroidismo congenito di origine ipotalamo / ipofisaria è molto raro.

Qui, diamo una relazione dettagliata di un caso di gozzo fetale disormonogenetico e discutiamo la gestione e gli effetti del trattamento.

Case Report

Un esame ecografico di routine eseguito in una clinica di maternità nel secondo trimestre di gravidanza, settimana gestazionale (GW) 18, in una donna sana di 28 anni ha rivelato un’espansione anormale nel collo di un feto femminile. La donna è stata indirizzata all’unità di medicina fetale presso l’Ospedale universitario, un centro di livello terziario, e gli esami ecografici ripetuti hanno dimostrato una ghiandola tiroidea simmetricamente allargata con uno schema omogeneo (fig. 1) e con flusso sanguigno elevato nella periferia come mostrato dall’ecografia Doppler a colori. Il liquido amniotico era leggermente aumentato. La donna non aveva una storia di malattia della tiroide e non era stata esposta a goitrogeni. Aveva una dieta normale e usato sale iodato come è comune in Svezia. La produzione urinaria di iodio non è stata determinata. Le analisi del sangue materno hanno mostrato valori normali di ormone tiroideo (TSH 0,45 mU/l, fT4 11,6 pmol/l e fT3 2,5 pmol/l) e assenza di recettore TSH (esaminato con un analizzatore immunitario automatico, Cobas E601; Roche Diagnostics, Basilea, Svizzera) e anticorpi perossidasi tiroidea; gli anticorpi della tireoglobulina non sono stati determinati. Il gozzo fetale persisteva, si sospettava la dishormongenesi e durante il GW 23 è stato prelevato un campione di sangue del cordone ombelicale. L’analisi ha mostrato ipotiroidismo fetale con TSH > 100 mU/l (il campione non è stato ulteriormente diluito; valore di riferimento 6,8 ± 2,9, media ± SD ) e fT4 3,8 pmol/l (valore di riferimento 16,5 ± 5,3, media ± SD ). Il trattamento con iniezioni intra-amniotiche di tiroxina è stato iniziato e somministrato in combinazione con ultrasuoni ogni 7-10 giorni con una dose di 10 µg di tiroxina / kg di peso fetale stimato al giorno in sei occasioni. La dose è stata quindi ridotta a 5 µg di tiroxina / kg / die a causa dell’aumento dei valori di FT4 amniotico e somministrata tre volte. Ad ogni iniezione, il liquido amniotico è stato prelevato per l’analisi ormonale, che è stata effettuata presso il Laboratorio di chimica clinica, l’Ospedale universitario di Uppsala. Gli intervalli di riferimento per TSH amniotico (0,04-0,51 mU/l) e fT4 (1,29-9,93 pmol/l) si basano sullo studio di Baumann e Gronowski 2007 . L’apparecchiatura ad ultrasuoni utilizzata era Voluson E8, Expert (General Electric Co./ GE Healthcare).

Fig. 1

una vista sagittale (a sinistra) e 3D del collo a GW 22, che mostra un grande gozzo (freccia). b Vista trasversale con e senza Doppler di potenza del collo a GW 22, l’ipervascolarità nel grande gozzo è evidente (a sinistra).

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La risposta al trattamento è dettagliata nella tabella 1. Dopo le iniezioni, il flusso Doppler e l’ulteriore crescita della tiroide fetale sono stati ridotti ma non normalizzati (fig. 2). Durante la gravidanza, la frequenza cardiaca fetale e la maturazione scheletrica erano entro i limiti normali. I valori di FT4 amniotico sono aumentati e i livelli di TSH sono diminuiti dopo l’inizio del trattamento (fig. 3). In GW 34, la corioamnionite è stata sospettata e il bambino è stato consegnato con taglio cesareo. Il sangue cordonale ha rivelato TSH 596 mU/l (valore di riferimento 8,0 ± 5,12, media ± SD ), fT4 4,4 pmol/l (valore di riferimento 19,3 ± 4,3, media ± SD ) e T3 totale 1,18 nmol / l (valore di riferimento 0,5 ± 0,3, media ± SD ). Il neonato è stato messo sulla supplementazione di tiroxina. A 3 mesi si sospettava una leggera ipotonia, a 6 mesi il tono era normale. Lo sviluppo psicomotorio del bambino, ora di 3 anni, è stato tranquillo.

Tabella 1

Caratteristiche di un feto femminile con gozzo e la sua risposta alle iniezioni intra-amniotiche di tiroxina durante GW 24-33

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Fig. 2

Circonferenza tiroidea del feto esaminato per tutta la fine della gravidanza. La prima iniezione intra-amniotica di tiroxina è stata somministrata durante GW 24. Nomogramma (media ± 95%) valori derivati da Gietka-Czernel et al. sono dati con il solido sottile e le linee tratteggiate.

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Fig. 3

un amniotico fT4 (pmol/l) durante il trattamento, range di normalità fT4 1,29-9,93 pmol / l . La prima iniezione di tiroxina è stata somministrata GW 24. b TSH amniotico (mU/l) durante il trattamento, intervallo di riferimento normale TSH 0,04-0,51 mU / l . La prima iniezione di tiroxina è stata somministrata a GW 24.

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La madre ha dato il suo permesso di pubblicare la case history e le immagini ecografiche.

Discussione

Nel caso di specie, il gozzo fetale è stato trovato ad un esame di routine di una donna senza storia di malattia della tiroide. Si pensava che il gozzo riflettesse la disormonogenesi, poiché si era sviluppata una bassa produzione di ormoni tiroidei senza alcuna esposizione ai goitrogeni. Non è stata eseguita alcuna analisi genetica. A nostra conoscenza, il rilevamento di un gozzo fetale già nel GW 18 non è stato riportato in precedenza. Il work-up ha rivelato ipotiroidismo fetale e per evitare gravi sequele nella crescita e nello sviluppo psicomotorio, è stato avviato il trattamento con iniezioni intra-amniotiche di tiroxina GW 23. Le dosi sono state basate sull’esperienza descritta in letteratura e aggiustate in base ai risultati di laboratorio.

La tiroxina intra-amniotica raggiunge il feto per assorbimento gastrointestinale dopo la deglutizione del liquido amniotico e attraverso l’assorbimento intramembranoso dal cordone ombelicale o dalla superficie della placenta fetale. In uno studio sperimentale su pecore gravide somministrate iniezioni intra-amniotiche di T3 e T4 radiomarcati, circa il 90% degli ormoni iniettati sono stati assorbiti dal feto ovino entro 1 giorno . Non ci sono fatturato studi di intra-amniotica thyroxine iniettata nell’uomo, ma in uno studio di 18 donne in gravidanza con preeclampsia toxemia, in cui la somministrazione di dosi singole di 500 µg di thyroxine iniettato nel liquido amniotico per accelerare polmonare fetale maturità, amniotico totale T4 valori aumentati di più di 20 volte in 48 h, da 1,05 a 24.0 µg/dl (12.9-309 nmol/l intervallo di riferimento 1.8-2.9 mg/dl) . Successivamente, alla consegna 5-6 giorni dopo la somministrazione, i valori totali di T4 mostravano praticamente valori basali . Questo rapporto insieme ai risultati di un volume medio di liquido amniotico di 780 ml nella tarda gestazione e che le medie di deglutizione fetale 210-760 ml/die suggeriscono che la tiroxina amniotica iniettata ha un turnover di 1-2 giorni.

I livelli di liquido amniotico TSH e fT4 forniscono informazioni utili in quanto i livelli riflettono lo stato della tiroide fetale e sono indipendenti dallo stato della tiroide della madre . Come TSH fetale raggiunge il liquido amniotico non è noto. È probabile che il rene fetale espelle il TSH intatto poiché il riassorbimento proteico nei tubuli prossimali del rene non è completamente sviluppato alla nascita . Gli ormoni tiroidei potrebbero anche passare attraverso la pars placentaris dell’amnion dalla piastra del corion e dalla placenta. Lo scambio di ormoni tiroidei tra sangue fetale e liquido amniotico sarà influenzato da diversi fattori, cioè la quantità di tiroxina intra-amniotica somministrata, la gravità della disormonogenesi sottostante e la durata dell’ipotiroidismo fetale. Un ulteriore fenomeno che potrebbe influenzare i livelli di TSH in un feto ipotiroideo è l’ipertrofia dei tireotropi ipofisari, vedi sotto.

Il trattamento del gozzo disormonogenetico è stato riportato dagli anni ‘ 80. In tutto, sono stati pubblicati poco più di 30 casi; vedi Ribault et al. , che, nel 2009, ha riportato 12 casi e ha dato riferimenti per altri 18 altri casi. Le dosi di tiroxina e gli intervalli tra le iniezioni sono variati considerevolmente, ad esempio da 1 a 7 iniezioni in dosi comprese tra 70 e 800 µg per iniezione, o 3-23 µg/kg di peso fetale stimato per iniezione, e intervalli tra 1 e 4 settimane. La maggior parte degli studi ha riportato cambiamenti nella dimensione del gozzo, alcuni hanno presentato i livelli ematici fetali per cordocentesi e / o valori di TSH e fT4 amniotici. Non è emerso alcun consenso sulla gestione.

Abbiamo deciso di iniziare il trattamento con una dose di 10 µg di tiroxina/kg di peso corporeo fetale stimato e monitorato la dimensione del gozzo, TSH e fT4 nel liquido amniotico. La seconda cordocentesi a GW 26 ha mostrato che il sangue del cordone fT4 era aumentato da 3,8 pmol/l GW 23 a 11,7 pmol/l dopo 2 iniezioni settimanali di tiroxina e 1 settimana senza iniezione, vale a dire che la dose scelta era sufficiente per portare i valori di fT4 nel normale intervallo fetale (5,1-27 pmol/l), ma il TSH del cordone era ancora elevato (237 mU/l). La crescita del gozzo sembrava diminuita. I valori di TSH amniotico hanno mostrato una tendenza al ribasso ma non hanno raggiunto il normale intervallo di riferimento. La dose di tiroxina è stata ridotta a 5 µg / kg / die nelle tre iniezioni poiché i valori di nadir fT4 sono aumentati al di sopra del normale intervallo di riferimento. Alla nascita, avvenuta 9 giorni dopo l’ultima iniezione intra-amniotica, il TSH del sangue cordonale era di 596 mU/l (8,0 ± 5,12, media ± DS) , fT4 4,4 pmol/l (19,3 ± 4,3) e T3 totale 1,18 nmol/l (0,5 ± 0,3). L’alto valore di TSH potrebbe in qualche misura essere stato influenzato dal fenomeno dell’aumento. In teoria, i livelli ematici di fT4 erano stati più alti durante i precedenti 9 giorni dopo l’ultima iniezione di tiroxina, poiché il livello totale di T3 alla nascita indicava una supplementazione quasi adeguata con tiroxina.

Il nostro caso ha alcune somiglianze con quello riportato da Abuhamad et al. , dove il gozzo fetale in un primigravida di 31 anni è stato rilevato a GW 23. La cordocentesi eseguita a 28 settimane ha mostrato ipotiroidismo, TSH 127 mU / l, fT4 0,6 ng / dl (0,5-1,1). A GW 29, le iniezioni intra-amniotiche settimanali di tiroxina sono state iniziate con una dose di 10 µg/kg/die. Sono state somministrate sette iniezioni, l’ultima a 36 settimane 4 giorni di gestazione. Una seconda cordocentesi è stata eseguita il giorno dopo la sesta iniezione (270 µg di tiroxina era stata somministrata) e ha mostrato la normalizzazione dei livelli ematici fetali di TSH 0,6 mU/l, ma fT4 8,0 ng/dl (103 pmol/l), indicativa di un eccessivo trattamento. I valori dell’ormone amniotico erano stati seguiti da GW 29 a 37. Il TSH è sceso da 3,3 a 0,3 mU/l. Sorprendentemente, non sono stati riportati cambiamenti significativi dei livelli di FT4 amniotico, che variavano tra 0,6 e 1,2 ng/dl. Non viene fornita alcuna spiegazione sul motivo per cui i valori amniotici fT4 non sono cambiati. La consegna spontanea è avvenuta a 37,2 settimane e il primo giorno di vita TSH era 0,4 mU/l e fT4 25,7 pmol/l. Ci sembra che in questo caso, le sette dosi somministrate di tiroxina 10 µg/kg/die avessero portato a un lieve sovratrattamento.

Entrambi i casi, il nostro e quello sopra citato, illustrano che il TSH nel liquido amniotico è ridotto dopo iniezioni intra-amniotiche di tiroxina, ma che l’entità del cambiamento è difficile da prevedere, così come l’esito del TSH nel sangue fetale/neonato in relazione ai livelli di TSH amniotico alla nascita. Ciò è supportato dal rapporto di Ribault et al. di 12 casi di gozzo disormonogeno fetale trattati con tiroxina intra-amniotica. Prima del trattamento, il TSH amniotico è stato studiato in 6 casi e variava da 1 a 6 mU/l. I livelli sono diminuiti dopo il trattamento e hanno raggiunto un intervallo normale in 4 casi (<0,5 mU / l). Tutti i 12 casi avevano tuttavia ipotiroidismo alla nascita come rilevato da elevati valori di TSH nel sangue a 0-4 giorni dopo il parto. Pertanto, la relazione tra i livelli di TSH amniotico e il TSH del sangue fetale alla nascita nei gozzi fetali trattati durante la gestazione sembra complessa .

Quando viene rilevato un caso di ipotiroidismo congenziale in un neonato, l’attuale pratica raccomandata è quella di fornire un’integrazione di tiroxina in dosi di 10-15 µg/kg di peso corporeo ; cfr. 1,6-1,7 µg/kg di peso corporeo raccomandato negli adulti con ipotiroidismo. L’alta dose di tiroxina porta i valori ematici di FT4 neonatale nell’intervallo normale superiore entro 3 giorni, mentre il TSH raggiunge l’intervallo normale dopo una media di 3 settimane . Il fatto che i valori di TSH rimangano elevati, molto tempo dopo che i valori fT4 hanno raggiunto il limite normale superiore/superiore, è generalmente pensato per riflettere una massa espansa e iperplastica di tireotrofi. In pochi casi, è stato suggerito un grado di resistenza all’ormone tiroideo ipotalamo-ipofisario per contribuire anche a livelli elevati di TSH .

Poiché le tecniche ecografiche stanno diventando più frequentemente utilizzate nel monitoraggio delle gravidanze, i gozzi fetali saranno rilevati in numero crescente. L’analisi dei valori di TSH e fT4 del liquido amniotico sembra fornire la possibilità di diagnosticare la disormonogenesi e costituire una base per l’inizio del trattamento nei casi rilevati all’inizio della gestazione. Più avanti nel corso, quando una complicazione indesiderata alla cordocentesi è compatibile con la sopravvivenza di un bambino prematuro, è possibile eseguire un prelievo di sangue per valutare la situazione. Durante il corso, devono essere raccolti dati su crescita, peso, frequenza cardiaca, età ossea, dimensioni della tiroide e valori ormonali amniotici.

Il gozzo fetale e l’ipotiroidismo sono stati associati a gravi complicazioni durante la gravidanza, nonché a sequele nella crescita e nello sviluppo psicomotorio. Al fine di migliorare la gestione clinica dei gozzi fetali, suggeriamo che le linee guida sul dosaggio delle iniezioni intra-amniotiche di tiroxina e gli effetti di monitoraggio del trattamento dovrebbero essere prodotti in uno sforzo collaborativo.

Disclosure Statement

Tutti gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi che possa essere percepito come pregiudizievole l’imparzialità della ricerca riportata.

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Contatti autore

F. Anders Karlsson, MD, PhD

Istituto di Scienze Mediche, Università di Uppsala Ospedale

Università di Uppsala

SE-751 85 Uppsala (Svezia)

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Articolo / Pubblicazione Dettagli

Prima Pagina di Anteprima di

Abstract Clinica Thyroidology / Carta Originale

Ricevuto: agosto 27, 2013
Accettati: dicembre 12, 2013
Pubblicato online: febbraio 04, 2014
Emissione data di uscita: Marzo 2014

Numero di Pagine di Stampa: 6
Numero di Cifre: 3
Numero di Tavole: 1

ISSN: 2235-0640 (Stampa)
eISSN: 2235-0802 (Online)

Per ulteriori informazioni: https://www.karger.com/ETJ

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Disclaimer: Le dichiarazioni, le opinioni e i dati contenuti in questa pubblicazione sono esclusivamente quelli dei singoli autori e contributori e non degli editori e degli editori. La comparsa di pubblicità o / e riferimenti di prodotto nella pubblicazione non è una garanzia, approvazione o approvazione dei prodotti o servizi pubblicizzati o della loro efficacia, qualità o sicurezza. L’editore e l’editore declinano la responsabilità per qualsiasi danno a persone o cose derivante da idee, metodi, istruzioni o prodotti di cui al contenuto o agli annunci pubblicitari.

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